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科学研究
中国最年轻院士邵峰与医生同道分享“细胞焦亡在细菌炎症和脓毒症的关键作用”
????? 雾霾爽约,初冬的京城迎来了难得晴好天气。“第五届京港感染论坛”会场气氛在第三天达到高潮。中国最年轻院士、何梁何利科学奖获得者北京生命科学研究所的邵峰院士为大家带来了“细胞焦亡在细菌炎症和脓毒症的关键作用”的报告。
????? 汇报中邵峰院士介绍研究中发现NAIPs和Pyrin是识别胞内菌鞭毛、T3SS以及细菌感染细胞后肌动蛋白受损。它们的下游共同通路是产生Caspase1,我们都知道Caspase1由典型的炎症小体激活,如NLRP3,NLRP1,NAIP–NLRC4,AIM2以及Pyrin。

邵峰院士首先围绕固有免疫细胞识别病原微生物以及产生相应的免疫反应展开话题,众所周知,识别胞外菌的模式识别受体主要分布在细胞膜表面,而胞内菌如何被识别,这方面众多研究者的关注不够,因此邵峰团队早期的工作主要围绕这方面展开。

该团队在体外实验通过沙门氏菌(一种胞内菌)感染细胞,免疫荧光显微镜观察到细胞发生程序性死亡,早期认为这种形式的死亡为凋亡,其实它是另一种死亡方式,细胞焦亡。

?????? 细胞焦亡是一种程序性细胞坏死,表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体重要天然免疫反应,在拮抗感染和内源危险信号中发挥重要作用。重要的一点是,这个培养基中需要加入IL-1β。因此他们将研究方向集中在胞内菌介导IL-1β产生相关的炎症通路上。进而发现了感受胞内菌的重要识别而受体。

按照功能capases可以分为两大类,分别参与细胞凋亡和细胞焦亡。凋亡相关的包括CASP2,CASP8,CASP10,CASP3,CASP6,CASP7以及CASP9。CASP1,CASP11,CASP4 和CASP5是炎症相关的capases,参与细胞焦亡(pyroptosis)。

?????? 胞焦亡基因的发现-Gsdmd以及其功能

?????? 但是Caspase1等蛋白酶如何介导细胞焦亡机制不清。邵峰团队通过CRISPR-Cas9技术进行了全基因组筛选发现了Gsdmd,该基因与细胞焦亡密切相关,若存在则发生细胞焦亡,否则不发生。
?????? 上面提到的Caspase1和Caspase11则可特异性地在GSDMD编码的GasderminD蛋白LLSD/GID连接区域进行切割。

邵峰院士与合作者进一步对GasderminD的晶体结构进行解析,发现其主要由两个三维结构组成的,而其中真正起作用的是Gasdermin-N结构域。当GasderminD的两个片段被切割后,Gasdermin-N发挥活性作用,导致细胞焦亡。

长期以来IL-1β如何释放至细胞外始终不得而知,该团队推测可能Gsdmd是IL-1β释放至细胞外的必要条件。他们发现敲除Gsdmd不影响IL-1β的产生,但明显影响分泌。

??????细胞焦亡和感染性疾病

??? ? 一方面,细胞焦亡是固有免疫防御的重要部分,从Gsdmd基因到细胞焦亡整个通路缺失任何一个环节都会导致细菌清除障碍。

另一方面,他们还发现细胞焦亡发生比细胞凋亡发生快,因此细胞来不及凋亡就发生了焦亡。因为我们都知道细胞凋亡是“悄无声息”的,而后被巨噬细胞吞噬,不会引起明显的炎症反应。而细胞焦亡则会引起明显炎症反应。通过LPS诱导小鼠sepsis模型可以发现,caspase-11和Gsdmd基因敲除小鼠的生存率几乎接近100%。

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